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等结合引起初始阶段较弱的黏附,干式恒温器,后期有多种其他分子参与 两种细胞间较强的黏附。淋巴细胞归巢(;*<,-.)是淋巴细胞从循环中再回流到淋巴组织的过程,所涉及 的糖配体选凝素识别和结合过程与炎症浸润过程相似。 ( ( =>糖蛋白在细胞与细胞外基质间分子识别和黏附中的作用 ((细胞外基质中和细胞表面含有多种细胞黏附分子(10++ :?;0/,*-<*+01@+0/,3AB/),它们几乎都是糖蛋 白。 63B是细胞黏着并进行细胞内外代谢交换和信息传递的外环境,主要由糖蛋白(胶原蛋白、弹性蛋 白、纤连蛋白、层连蛋白)、蛋白聚糖和透明质酸等构成,纤连蛋白( C,D)*-012,-,!-)和层连蛋白( +:<,-,-, 5-)是 63B中的黏附分子。细胞表面的黏附分子为跨膜受体,包括整合蛋白( ,-20.),-)、钙黏蛋白和免疫 球蛋白超家族等。以下仅简要介绍 !-和 5-及整合蛋白的分子结构和功能。 (((E)纤连蛋白 (纤连蛋白是 63B的主要糖蛋白成分,由成纤维细胞分泌。 !-的相对分子质量为 ==F FFF G =HF FFF,由两个相似的亚基组成二聚体,以羧基末端的两个二硫键连成 “I”形结构。每个亚基上特 定的重复区折叠构成 J个球状的结构域,可分别与 63B中的多种成分和细胞结合(图 &J),结构域之间 的肽段对蛋白酶敏感。 !-含 4K$( A). K+L A/M)序列,并通过它与细胞膜上特异的整合蛋白受体结 合,人工合成的 4K$短肽可抑制 !-与受体的结合。 !-的含糖量为 HN G=FN,每个亚单位上可有 O GH 个 "连接糖链,集中分布在与胶原蛋白结合的结构域内,其影响 !-与胶原蛋白的结合力及对蛋白酶的 抗性。存在于 63B中或细胞表面的 !-为不溶性的 !-纤维, !-还有存在于血液和体液中的溶解形式。 不同组织来源的 !-糖链结构有差
别。 !-与肝素、纤维蛋白、胶原蛋白、 $"A、细胞及与肌动蛋白和蛋白聚 糖等的结合,可引发一系列细胞内和细胞外的变化。因此, !-的组织分布和结构特点决定了 !-是具有多 种生物学功能的糖蛋白,参与细胞的增殖、分化和迁移、血液凝固、炎性浸润等多种过程。 图 & ’(白细胞与内皮细胞的分子识别 图 & J(纤连蛋白的结构域示意图 (((=)层连蛋白 (层连蛋白主要存在于基底膜中。基底膜也是 63B的一种形式,除 5-外,还包括巢蛋 白(0-2:12,-,-,?*.0-)、硫酸肝素蛋白聚糖和 !型胶原等。 5-的相对分子质量为 PHF FFF G QFF FFF。5-分 子由 &个不同的亚基(!,",#),通过二硫键连接形成长约 JF -<的十字型结构(图 &P)。目前已经发现 每种亚基又有 & GH个类型,可组合成多种 5-分子。 5-结构中有与 5-受体结合的 4K$序列,这类 5-受 体也为整合蛋白家族成员。 5-还有巢蛋白、硫酸类肝素蛋白聚糖(主要为串珠蛋白聚糖, M0)+01:-)、!型 胶原及细胞的结合区。这些分子通过 5-相互交织,构成基底膜的网状结构; 5-与上皮细胞及内皮细胞的 结合,有助于将这些细胞黏着和固定于基底膜上。 5-对肾小球基底膜的结构及滤过功能起重要作用。 5 !!第一篇 *生物分子的结构与功能 含糖为 !"# $ !%#,主要为 &连接糖链。用 &连接糖链合成抑制剂衣霉素处理后的 ’(,则对体外培养 细胞的铺展性生长起抑制作用。已经发现, ’(有促进多种肿瘤细胞生长、浸润和转移的作用。除上述提 到的整合蛋白受体外,与 ’(结合的还有一类非整合蛋白受体,可识别 ’(分子中的寡糖,如细胞膜表面的 !!,)半乳糖基转移酶。 **(+)整合蛋白 *整合蛋白广泛存在于各种细胞膜上,是由 !和 "两个亚基构成的异二聚体糖蛋白, ! 和 "亚基的相对分子质量为 ,----$ !.----。!亚基有 ")种, "亚基有 ,种,它们所组成的整合蛋白家族 是根据 "亚基分类的,如最大的 " ! 整合蛋白家族有 !! " ! ,!" " ! ,及 !+ " ! 等 !"种。整合蛋白结构分为胞外、 跨膜和胞内三部分(图 +,),"亚基胞外部分含丰富的二硫键,形成较紧密的折叠结构, !亚基上有二价 阳离子(/0" 1,23" 1)的结合部位,并有一个链内二硫键。整合蛋白通过 !和 "亚基的胞外部分形成的特 异结合区与 4/2中含 567的黏附分子结合,如 !! " ! 与 ’(和胶原, !% " ! 与 8(,及 !9 " ! 与 ’(间的特异结 合等。整合蛋白还通过胞内部分与细胞骨架蛋白结合,参与细胞黏着斑的构成,并介导多种信号转导途 径。整合蛋白主要含 &连接聚糖,对维持分子空间构象等有作用。如 !% " ! 整合蛋白可分别用 !% 或 " ! 亚基单克隆抗体以二聚体的形式沉淀出来,而用内切糖苷酶切去亚基的聚糖后,则两种单抗只能沉淀各自 的 !% 或 " ! 单体。当 " ! 亚基
糖基化降低后,则使整合蛋白与 8(和 ’(的结合能力减弱。整合蛋白是细胞 内外双向交流的桥梁,通过所介导的多种信号转导途径引起细胞的多种生物学功能变化。 图 + ,*整合蛋白的分子结构示意图 **(三)糖蛋白与医学 **目前,已经发现许多疾病的发生与糖蛋白糖链的合成和降解、结构和功能的异常密切相关。 **例如,糖蛋白糖链的降解是溶酶体内多种特异的外切糖苷酶和内切糖苷酶逐步水解的过程(图 + !-)。糖苷酶基因的遗传性缺陷或酶活性降低,均可使其未完全降解的糖代谢产物在体内堆积,引起多种 代谢病。如唾液酸酶或岩藻糖酶的异常,可引起相应的唾液酸过多症和岩藻糖过多症。 * * :;<血型系统中的抗原为 :、;和 <(=),是连接于糖蛋白和糖脂上的寡糖链。三种抗原结构的差别 仅在于 :和 ;抗原比 <抗原的糖链末端各多一个 60>&:?或 60>(图 + !!)。添加 60>&:?和 60>的是 60>&:?糖基转移酶和 60>糖基转移酶,二者分别由位于 ,号染色体的 :等位基因和 ;等位基因编 第三章 $糖复合物"! 码。因此,遗传基因的不同是决定血型的分子基 础。血型不同的输血可引起溶血反应。 $ $一些致病微生物的凝集素样物质 — ——黏附素 (()*+,-.)对宿主细胞表面糖结构(配体)的识别和 结合,是引起感染的必要因素。例如,肺炎球菌主 要识别细胞表面的 /01%21。自身免疫病,如类风湿图 ! "#$糖苷酶对 %糖链的降解作用 关节炎和 342肾病有相似的发病机制,二者分别有 !内切糖苷酶 &$ "内切糖苷酶 ’ $ #唾液酸酶 $ $ !半乳糖 苷酶 $ % ! 甘露糖苷酶 34/和 342分子糖链末端唾液酸和半乳糖的缺失, 机体将糖链截短的 34/或 342视为“异己 ”,并产 !乙酰葡糖胺糖苷酶 $ & "甘露糖苷酶 $ ’ ! 生相应的自身抗体,所形成的免疫复合物又在关 节腔或肾系膜沉积,进而造成病理性损伤。 $ $肿瘤细胞表面糖链可有多种改变,如出现 % 聚糖中 ! ",7分支增加等天线数目和结构的改 变, 89+:及 89+(含量增加等。它
们与肿瘤的生 长、侵袭和转移等密切相关。研究发现:肿瘤细胞 表面糖链的变化主要是由于相关的糖基转移酶的 异常所致。目前,在人类已经发现了 !##余种糖 基转移酶。 $ $依据糖的功能及作用机制所研制的糖类药物图 ! ""$ 256血型的糖抗原结构 和疫苗不断出现。通过基因工程方法生产糖蛋白类药物是现代生物制药的一个标志性成就。重组糖蛋白 类药物,如 ;<=、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子及组织纤溶酶原激活物等分子中的聚糖对其整个分子的 结构、稳定性、作用及药代动力学等有很大的影响。因此,控制糖蛋白的糖基化,保证重组糖蛋白具有天然 糖蛋白的功能,或通过糖基化条件的优化来延长药物在血液中的半衰期及实现特异组织的靶向等,已经成 为药物设计和生产中的关键要素。糖链的唾液酸化程度对于许多重组糖蛋白都非常重要。例如, ;<=的 三条 %糖链为唾液酸化的,唾液酸化不足的